一、概述

         家族性高胆固醇血症（FH）又称家族性高β脂蛋白血症。家族性高胆固醇血症是最常见的一种常见的 常染色体显性遗传性疾病， 当胆固醇和 脂肪堆积 在心脏血管内时，将导致个体过早的心血管疾病。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。患者本身低密度脂蛋白（LDL）胆固醇数值异常超高。纯合子患者的LDL胆固醇数值是正常人的6～8倍，甘油三酯正常。 北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华

          二、临床表现

        本病最特征的临床表现为血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度增高、黄色瘤、角膜弓和早发性 冠心病 。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。

        1.高脂血症     杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于300 mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。但也有些杂合子患者LDL-C增高不明显。

        2.黄色瘤    血浆LDL-C增高使胆固醇在组织沉着。沉积在肌腱者，称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，是FH纯合子的特有表现；在肘部和膝下可形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。

        3.角膜弓    胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。

        4.动脉粥样硬化    纯合子FH多在10岁左右就出现 冠心病 的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患 冠心病 ，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。

        5.其他      FH患者常出现反复性的多 关节炎 和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。

        三、诊断标准

       1.成人血总胆固醇浓度超过7.8mmol/L，或LDL-C大于4.9mmol/L;16岁以下儿童血总胆固醇超过6.7mmol/L。

       2.患者本人或其一级亲属中有肌腱黄色瘤者。

       3.纯合子与杂合子FH患者的鉴别，血总胆固醇浓度超过16mmol/L，患者有肌腱黄色瘤，可诊断为纯合子。

         四、遗传的复杂性

        在许多患者中，致病基因位点的范围、罕见致病变异的类型和类别的广度以及表型的多基因基础，暴露了该病潜在的病理生理学复杂性。在分子遗传水平上比以前认为的更复杂。有9个基因是常染色体形式的FH的致病基因，有50多个多态位点对高LDL -胆固醇水平有敏感性。在FH患者已知FH相关基因中，检测到的罕见变异中，约有一半不能确定为致病性；FH二代测序的报告结果需要谨慎看待。预防性生活方式和药物干预，延迟心血管疾病的发作，并不是必需的。

         五、遗传学诊断与咨询

        家族性高胆固醇血症主要分二种类型：杂合子FH患者的子女从父母一方中遗传FH基因。纯合子FH患者的子女从父母双方遗传FH基因。纯合子者比杂合子FH者更严重胆固醇水平会更高、心脏病发病风险极高，青年时期即可能死亡。

        （一）遗传学诊断

         家族性高胆固醇血症的分子病理学基础，主要是LDLR基因突变，导致细胞膜表面的LDL受体蛋白缺如或功能异常，使肝对血液中的LDL-C清除能力下降，血液内LDL-C浓度升高。该病的最终诊断还是基因诊断。现在已经知道该病与下裂基因突变有关。

        1.LDLR突变      这是家族性高胆固醇血症患者中最常见的基因突变，占该病基因突变的65%~80%。 LDLR 定位于19p13.1-13.3，含有18个外显子。该基因突变有1000余种，75%是单个碱基替换。每个碱基置换均可产生不良突变效应。

         2.apoB配体缺陷       apoB  基因定位于2p23-2p24,其3500相邻位点突变可导致LDL受体结构空间结构发生改变，导致LDL-C与LDL受体结合的亲和力下降，影响了血液内LDL-C的清除，导致血胆固醇浓度升高。

          3.LDL受体衔接蛋白（LDLRP1）基因缺陷     受体衔接蛋白基因（ LDLRP1 ）缺陷导致LDLRP1结合区异常，使LDL受体与被摸小窝衔接后发挥的内吞作用受影响，致使血内胆固醇浓度升高。

           4.PCSK9基因突变     PCSK9 定位于1p32.3,有14个外显子。该基因突变，可使LDL受体循环通路受阻，在细胞内被溶酶体讲解，LDL受体不能返回肝细胞表面，导致LDL受体减少，血内胆固醇浓度升高。

        （二）遗传学咨询

       1.该病为常染色体显性遗传，按照其遗传规律进行遗传咨询。

       2.该病的基因诊断比生化指标更可靠，且提高该病患者的早期诊断。

       3.导致该病发生的根本原因是 LDLR 突变，使细胞表面携带胆固醇的LDL受体异常或缺如。