戊二酸血症的遗传 (原创)

一、概述

戊二酸血症 (GA) 分为两型。第一型（ GA- Ⅰ）是戊二酰辅酶 A 脱氢酶缺陷，导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢异常，大量异常代谢产物戊二酸、 3- 羟基戊二酸在组织及血液内堆积而致病，主要以神经症状为主要表现；是一种常染色体隐性遗传病。第二型（ GA- Ⅱ）是线粒体多种脱氢酶活性缺损，导致代谢异常疾病，也称复合型脂酰辅酶 A 脱氢酶缺陷病（ MADD ），是一种严重的代谢疾病，治疗难度大。本文重点简述 GA- Ⅰ。北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华

二、临床表现

在婴儿期的晚期呈现出症状，包括神经症状如运动困难、渐进式的手足舞蹈症、肌低张力到僵硬、麻痹、角弓反张 ( 四肢向外翻转，身体呈弓状 ) 等，也可能会有癫痫或昏睡昏迷的急性发作。患者在两岁之前无明显异正常。在第 1 次急性病时，常误认为癫痫，脑炎等。患儿可能遭受严重脑部损害却被误认为脑性麻痹。在首次发病后 , 可能会不醒人事或昏睡好几个小时。可有焦躁不安、无食欲，嗜睡和肌张力低，身体不适后，大脑可能很快地开始受到受伤。血液有机物异常，如血糖过低，中度到重度的酸中毒；晚期出现高血氨等机能严重失常。

GA- Ⅰ目前无法治愈，仍以避免急性发作与症状控制为主。患儿需要限制赖氨酸和色氨酸的摄取，才不会导致中间毒性产物过量的累积。目前已有戊二酸血症第一型专用的特殊奶粉。

三、诊断

主要是检测患儿尿液或血液中有机酸的含量。患儿尿液中戊二酸、 3- 羟基戊二酸排泄量比一般人高。血液中戊二酸也会升高；可能有低血糖、高血氨、血液中转氨生升高以及代谢性酸中毒。血液中的胺基酸正常。白细胞或皮肤成纤维细胞戊二基辅 A 去氢活性为主。胎儿的诊断羊水中戊二酸量也可能提高。

四、遗传学诊断与咨询

（一）遗传学诊断

1. GA- Ⅰ属于单基因病，是常染色体隐性遗传。是由于戊二酰辅酶 A 脱氢酶编码基因 GCDH 突变，导致酶缺陷所致。

2. GCDH 位于 19 号染色体（ 19p13.2 ）上，有 15 个外显子；该基因有 160 余种突变类型，其中绝大部分为错义突变。 GCDH 突变有遗传异质性在不同的种族与地区有热点突变。第 10 个内含子的 c.1244-2A>C 剪切突变点可能是中国人群的热点突变。

3. 本病的基因型与生化表型有相关性。纯合型患者的酶活性相对最低，相应生化改变也更明显；复合杂合性酶活性中等降低。临床表型、生化表型与基因型之间没有明显相关性。

4. 首选诊断是外周血基因组检测。

（ 二）遗传学咨询

1. 按常染色体隐性遗传方式进行遗传咨询，提供遗传风险信息。

2. 患者双亲一般不发病，均为基因携带者。
3. 患者的同胞有 1/4 的发病；同胞中有 3/4 的表型正常， 1/2 的为基因携带者。

戊二酸血症 II 型介绍

戊二酸血症 II 型（ GA Ⅱ）是线粒体多种脱氢酶活性缺损导致的代谢异常疾病，因此， GA Ⅱ又称“复合型脂酰辅酶 A 脱氢酶缺陷病（ MADD ）”。病因是电子转运黄素蛋白（ ETF ）或电子转运黄素蛋白脱氢酶（ ETF2DH ）缺陷导致多种脂肪酸、支链氨基酸等代谢障碍。重型可导致新生儿或幼儿期死亡，轻型者（迟发型）可在任何年龄发病，以进行性脂肪沉积于肌组织为主要表，用维生素 B2 治疗预后良好。

本病为常染色体隐性遗传疾病。 ETF 有 ETF α和 ETF β两种亚结构，导致本病的基因变异位点有 3 个；从临床发病率和表现型来看，此3种变异并无显著差别。基因信息如下。