子宫内膜异位症(EMS) 是一种常见 妇科疾病 ,总的人群中,发病率为10%~15%。最主要的临床表现是盆腔疼痛与不孕。内异症常常引起盆腔解剖的改变以及免疫内分泌的异常,是妇科领域中较难处理的疾病。 手术虽然是子宫内膜异位症首选的也是最好的治疗方法,但 手术不易切净病灶、不典型的病灶或镜下病灶易遗漏或忽略以及新病灶的出现, 因此,药物治疗仍占有重要地位。本文就近年来内异症的药物治疗做一综述。 安阳市中医院妇科吴翠杰
1 孕激素类
1.1 短期口服避孕药:以孕激素为主要成分,通过抑制排卵,间接减少月经量并缓解其相关疼痛症状。有研究表明,服药6个月后,内异症疼痛级别和评分,较基础水平明显下降。短期口服避孕药药效柔和、安全且无使用期限,对预防青少年原发性痛经发展为内异症,和无明显病灶的疑似或轻症内异症患者的维持治疗,最具有应用前景。 [1]
1.2 甲羟孕酮:假孕疗法中最具代表性的药物,一般每日用量为30~50mg,共用6个月。可明显改善内异症相关疼痛症状,有效率达90%。其突出优点是价格便宜且容易获得。
1.3 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS):左炔诺孕酮宫内缓释系统(商品名:曼月乐)是一种载有高效孕激素缓释贮库的T型宫内节育器,在宫腔内24h释放左炔诺孕酮20μg,使用期为5~10年。它能明显减少月经量及相关疼痛症状。Vercellini等将其用于预防内异症保守性手术后复发和治疗单纯疼痛症状的复发,均取得良好的效果。LNG-IUS尤适用于无生育要求的育龄妇女。作为预防内异症复发的长效工具,尚有待广泛的临床论证。 [1]
2 雄激素类衍生物
2.1 达那唑(danazol):是17a乙炔睾酮的衍生物,可阻止垂体FSH和LH的释放,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌孕激素水平显著下降,不利于异位子宫内膜的生长和发育。研究还发现, 达那唑能调节机体的免疫功能,使患者血清中IL-1,IL-6的水平明显降低,表明达那唑可显著改善与内异症相关的免疫异常。 [2] 自月经期第1~3天内开始服用,每天2~3次, 每次200mg,连续服用3个月为1个疗程,可以服用2个疗程,总量每天不超过800mg。适用于轻中度患者、年轻有生育要求者以及手术后巩固治疗。有报道称达那唑与他莫昔芬同时服用,可以减少达那唑用量,并减轻达那唑的副作用。 [3] 另外本品可以阴道给药,可使局部较快的达到较高浓度,止痛与消结节效果较好。常见副反应有肝功能影响、雄激素作用、更年期症状等等。
2.2 内美通(gestrinone):化学名三烯高诺酮,国产者药物名为孕三烯酮。内美通为非饱和的19-去甲睾酮的衍生物,具有弱的雌激素活性但在体内则抗雌激素。其作用机制类似达那唑,通过抑制垂体促性腺激素,使LH和FSH下降,进一步抑制卵巢功能减少雌激素的合成;另一方面直接抑制子宫内膜及异位内膜,使异位病灶细胞失活及退化。自月经期第1~3天内开始服用,每次2.5mg,每周2次,连服半年,最大用量为每周10mg。其不良反应发生率和达那唑相似,唯程度较轻。
3 GnRH-a 类
GnRH-a 是一种人工合成的促性腺激素释放激素激动剂,目前常用的GnRH-a类药物有戈舍瑞林(goserelin诺雷德)、亮丙瑞林(leuprorelin抑那通)、曲普瑞林(tryptorelin达必佳)等等。 其作用机制是引起垂体机能的下调作用,造成药物去势及体内低雌激素状态,引起内膜萎缩及不排卵。给药途径有喷鼻、肌肉注射及皮下注射。用药频率有每天2次到每3月一次不等。其副作用呈剂量依赖关系,主要是低雌激素血症引起的更年期症状如潮热,阴道干燥、性欲下降、失眠及 抑郁 等。长期应用(如超过6个月)则有增加骨质丢失的可能。因此长期应用受到限制。90年代开始反向添加雌孕激素,既不降低疗效,又能减轻副作用。其应用原理是不同组织对雌激素的敏感性不一样,将体内雌激素的水平维持在不刺激异位内膜的生长而又不引起更年期症状及骨质丢失的范围。这样长期应用GnRH—a就比较安全。最近还有学者提出所谓的退缩方案(Draw—back protoc01),也就是开始4周应用全量GnRH—a,待体内激素水平下降,再用半量GnRH-a维持,这样体内雌激素水平稍高于绝经后水平,不仅保证了疗效,而且减轻了副作用,节约了开支。
4 米非司酮(RU486)
人工合成的孕激素拮抗剂治疗子宫内膜异位症的机制:主要是抗孕激素和非竞争性抗雌激素作用,使子宫内膜增生受到抑制,同时作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,抑制排卵,使病灶萎缩,缓解疼痛。许多研究显示米非司酮有抗内膜增生的效应,但血清雌二醇保持在早、中期卵泡期水平,因此用于内异症不会引起 骨质疏松 和低雌激素综合征。最早由美国亚特兰大的墨菲、伊茉莉医学院的Ana [4] 等用于内异症,他们发现10mg/d与50mg/d、10mg/d取得相同疗效,而5mg/d有较明显的不规则出血。国内试用低剂量,10mg/d,连续90天,疗效与Danazol和GnRHa相近。其最大的优点是副反应轻。但用量和疗效、长期应用的安全性等还有待研究。
5 探讨阶段的药物或制剂
5.1 芳香化酶抑制剂:Takayama [5] 等报道用芳香化酶抑制剂治疗1例晚期内异症患者的成功经验。采用非甾体的芳香酶抑制剂法倔唑( Fadrozole)、氢氯化物(Hydrochloride)或YM511治疗EMS鼠模型可明显抑制内膜异位种植,说明芳香酶抑制剂通过阻断雌激素的合成来治疗EMS是可行的。Shippen [6] 等报道用阿纳托唑加孕激素治疗两例EMS患者,症状迅速减轻,停药后顺利妊娠。
5.2 GnRH 拮抗剂:德国学者Kupker首次报道了GnRH拮抗剂cetrorelix治疗内异症。治疗期间患者症状均缓解,血E2水平波动在50pg/ml,二次腹腔镜检查证实15例中有9例异位病灶消退,内异症分期由治疗前平均 Ⅲ 期降至治疗后的 Ⅱ 期。 [7]
5.3 己酮可可碱 : 是一种有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制剂,具有抑制T和B细胞活化、降低NK细胞活性、阻断白细胞对内皮细胞的粘附和抑制TNF等细胞因子产生等疗效,可使子宫内膜萎缩,但不导致机体低雌激素状态。进一步研究证明,己酮可可碱可使异位灶血管生成减少及特异性蛋白合成降低,但不抑制排卵,在一项随机研究中 [8] ,治疗组的妊娠率是31%,而对照组是18.5%,尽管没有统计学差异,但说明该治疗策略可能在将来的不育治疗中有益。
5.4 干扰素(NF)-α :Ali [9] 等用NF-α-2b腹腔注射治疗25例子宫内膜异位症( Ⅱ ~ Ⅳ 期)不孕患者, 3个月后,症状明显缓解,异位灶数量减少,直径缩小, CA125水平显著下降,初步显示NF-α-2b治疗EMS有效。
6 新的治疗探索
内异症的基础研究将会继续地推动临床治疗,甚至会改变人们治疗内异症的传统思路。抗黏附,抗侵袭,抗血管生成药物可能会逐步用于临床,细胞因子调控,受体干预和基因治疗也有望成为新的治疗方法。根据郎景和教授创立的内异症发病的“在位内膜决定论”,今后应加强对在位子宫内膜进行调控,干预和治疗的研究,以改变其生物学特质和行为,这种 “源头治疗”即可治疗异位病灶又有利于防治出现新的异位病灶,可望收到“标本兼治”的理想效果,给内异症的治疗开辟了一个崭新的天地.
参 考 文 献
1 、邓姗,郎景和.孕激素与子宫内膜异位症发生机制的研究进展.中华妇产科杂志,2004,39:848-850.
2 、Christine J, Andre L, Ali A. Comparative effect of danazol and a GnRH agonist on monocyte chemotactic protein-1 expression by endometriotic cells. American Journal of Reproductive Immunology, 2001,45(2):86.
3 、 张长河,王波军,王银燕. 达那唑与他莫昔芬联合治疗子宫内膜异位症效果观察. 河南诊断与治疗杂志,1996,10(1):16-17.
4 、 Murphy AA.Medical treatment of endometriosis;RU486as a therapeutic option for endometriosis ,Emory University School of Medicine.Presented during the postgraduate courseon3/20/2002.Journal of the SGI,2002,9:11.
5 、 Takayama K ,Zeitoun K, Gunby RT,et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor .Fertil Steril,1998,69(4):709-713.
6 、 Shippen ER,WestWJ J r.Successful treatment of severe endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril, 2004, 81: 1395-1398.
7 、 Kupker W, Felberbaum RE, Krapp M, et al.Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online, 2002,5 (1):12-16.
8 、 Balacsh J, Creus M,Fabregues F, et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis :A pilot randomized clinical trial. Hum Reprod,1997,12:2046-2050.
9 、AliAFM, Fateen B, Ezzet A, et al. Laparoscop ic intraper-itoneal injection of human interferon-alpha-2β in the treatment of pelvic endometriosis: a new modality .Obstet Gynecol, 2000, 95: 478-479.